Diagnosis of Alzheimer’s disease using plasma biomarkers adjusted to clinical probability
血液バイオマーカーによるアルツハイマー病の診断は、臨床情報を考慮する必要がある

Therriault J, et al. Nat Aging 2024;4:1529-1537
doi: 10.1038/s43587-024-00731-y

カナダ，フランス，韓国，スペイン，スウェーデン，アメリカの国際共同研究グループは，血液バイオマーカーによるアルツハイマー病の診断精度を年齢・臨床診断ごとに解析し，11月12日のNature Aging誌に報告しました．

近年，アルツハイマー病に対する抗Aβ抗体薬が日本を含め臨床現場に登場しましたが，使用に際してはアミロイドPETあるいは脳脊髄液バイオマーカーによる脳内Aβ病理の検出が必須とされています．コスト・侵襲性・汎用性の点からは、血液バイオマーカーによる診断が望まれています．血液バイオマーカーの診断検査結果を個人レベルで解釈するには、臨床症状に関連した疾患の有病率（臨床検査前確率）に関する知識が必要です。血液バイオマーカーの臨床実装に向けて，本研究では血液バイオマーカーの診断精度，特に陽性的中率（検査が陽性であった場合，本当にAβ病理を有している確率）と陰性的中率（検査が陰性であった場合，本当にAβ病理を有していない確率）を解析しています．

Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)やBioFINDER-2など，世界11の前向きコホート研究に参加の6,896名のうち，認知障害のある3,503名において，アミロイドPET，脳脊髄液バイオマーカー，あるいは剖検病理をレファレンス・スタンダード(本当の陽性あるいは陰性)として，血液リン酸化タウ（p-tau181，p-tau217，p-tau231），glial fibrillary acidic protein (GFAP)，neurofilament light chain (NfL)によるAβ病理の診断精度（陽性的中率・陰性的中率）を，年齢階層別・臨床診断別に解析しています．

各種血液バイオマーカーのうちp-tau217は，p-tau181，p-tau231，GFAP，NfLと比較し，全ての年齢において陽性的中率・陰性的中率ともに最も優れていました．

血漿p-tau217の診断精度に関し，抗Aβ抗体薬の投与対象となる軽度認知障害（MCI）群においては，年齢階層が上がる（高齢者になる）ほど，陽性的中率は上昇し，陰性的中率は低下しました．
具体的には，50～54歳において陽性的中率は68.4%，陰性的中率は94.4%でしたが，90～95歳では陽性的中率は92.5%，陰性的中率は74.6%でした．
すなわち，若い方ではそもそもAβ陽性者が少ないため，血液p-tau217が陽性であっても偽陽性（脳内にAβ病理がないにもかかわらずp-tau217の結果は陽性）である確率が30%ほどある一方，陰性であればかなり高い確率でＡβ病理がないことを診断できると言えます．また，高齢者ではＡβ陽性者が多いため，血液p-tau217が陽性であれば高い確率でＡβ病理を検出できますが，陰性であっても25%ほどは偽陰性（脳内にＡβ病理があるにもかかわらず血液p-tau217の結果は陰性）であることに注意が必要と言えます．

次に，臨床的に診断されたアルツハイマー型認知症，前頭側頭型認知症，血管性認知症，大脳皮質基底核症候群における血液p-tau217によるＡβ病理の診断精度を解析しています．アルツハイマー型認知症においては，年齢階層によらず高い陽性的中率（95.3～97.5%）が確認されたことから，アルツハイマー型認知症と臨床診断された方で血液p-tau217が陽性であれば，ほぼ確実に脳内にＡβ病理が存在すると言えます．
一方，前頭側頭型認知症，血管性認知症，大脳皮質基底核症候群においては，年齢階層によらず高い陰性的中率（91.2～99%）が確認されたことから，非アルツハイマー型認知症と臨床診断された方で血液p-tau217が陰性であれば，ほぼ確実に脳内にＡβ病理は存在しないと言えます．ただし，90歳以上の血管性認知症ではアルツハイマー病理の合併のためか陰性的中率は89.4%とやや低く，p-tau217が陰性であってもAβ病理が存在する可能性はあります．また，65歳未満の大脳皮質基底核症候群でも非典型的アルツハイマー病の存在の影響か，陰性的中率は88.2～89.4%とやや低く，やはりp-tau217が陰性であってもAβ病理が存在する可能性はあります．

このように血液バイオマーカー（特に診断精度の高いp-tau217）は，解析対象の年齢や臨床診断によって，結果の解釈に注意が必要と言えます．
MCIやアルツハイマー型認知症の方で特に高齢者であれば，p-tau217の陽性的中率は高く，p-tau217が陽性であれば，Aβ病理の存在が強く支持されます．
一方，非アルツハイマー型認知症においてはp-tau217の陰性的中率は高く，p-tau217が陰性であればAβ病理は除外できると考えられます．
本研究を通して血液バイオマーカーの有用性と限界を理解することで，臨床実装が促進されると期待されます．
（文責　新潟大学脳研究所　春日健作）